阿尔茨海默病治疗新希望！两种抗癌药意外展现逆转脑损伤潜力

研究详情：

逆向思维寻找药物： 加州大学旧金山分校（UCSF）和格拉德斯通研究所的研究团队首先分析了阿尔茨海默病患者（与健康者对比）大脑单细胞层面的基因表达特征（即哪些基因活动增强或减弱）。他们的目标很明确：寻找那些已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市、并且能在大脑细胞中引发相反基因表达变化的药物。

关注关键脑细胞： 研究特别聚焦于神经元和神经胶质细胞（glia），这两类细胞在阿尔茨海默病中均会受到损伤或发生改变。

大数据筛选候选药： 研究人员将阿尔茨海默病的基因表达特征与一个名为“连接图”（Connectivity Map）的大型数据库进行比对。该数据库记录了数千种药物对人类细胞基因表达的影响。在分析的1300种获批药物中：

1）86种能在一种脑细胞类型中逆转阿尔茨海默病的基因表达特征。

2）25种能在多种脑细胞类型中产生逆转效果。

3）其中10种是FDA已批准用于人体的药物。

临床数据佐证： 为了进一步验证，团队分析了加州大学健康数据仓库中140万65岁以上老人的匿名医疗记录。他们发现，因治疗其他疾病而服用过上述部分候选药物的患者，日后罹患阿尔茨海默病的风险似乎有所降低。

聚焦抗癌药组合： 通过层层筛选（从1300种→86种→25种→10种→5种潜力最大的药物），研究人员最终选择了两种抗癌药物进行实验室测试：来曲唑（letrozole，常用于乳腺癌治疗） 和 伊立替康（irinotecan，常用于结肠癌和肺癌治疗）。计算模型预测来曲唑主要作用于神经元，而伊立替康则作用于神经胶质细胞。

动物实验显成效： 研究团队使用了一种模拟严重阿尔茨海默病（携带多个致病突变）的小鼠模型。随着小鼠衰老并出现类似阿尔茨海默病的症状后，它们被给予其中一种或两种药物进行治疗。结果发现：

1）两种药物联用效果显著： 该组合疗法逆转了疾病进展中出现的神经元和胶质细胞的异常基因表达特征。

2）减少病理损伤： 降低了有毒蛋白团块（如淀粉样斑块）的形成，并减轻了大脑退化。

3）恢复记忆功能： 尤为重要的是，治疗恢复了患病小鼠的记忆能力。

专家观点：

Marina Sirota 博士（论文共同资深作者，UCSF Bakar计算健康科学研究所临时主任、儿科学教授）： “阿尔茨海默病导致大脑发生复杂变化，这使得研究和治疗都非常困难。但我们的计算工具提供了直接应对这种复杂性的可能。我们很兴奋，计算途径引领我们发现了一种基于现有FDA批准药物的潜在阿尔茨海默病组合疗法。如果完全独立的数据源（如单细胞表达数据和临床记录）都指引我们找到相同的通路和药物，并且能在遗传模型中解决阿尔茨海默病问题，那么我们可能真的找到了方向。我们希望这能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者的真正解决方案。”

Yadong Huang 博士（论文共同资深作者，格拉德斯通研究所高级研究员、转化医学推进中心主任，UCSF神经病学和病理学教授）： “阿尔茨海默病很可能是众多基因和蛋白质共同改变、最终破坏大脑健康的结果。这使得药物开发极具挑战性——传统方法通常针对单一驱动疾病的基因或蛋白开发单一药物。看到计算数据在这个被广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到验证，真是太令人兴奋了。” 他预计该研究将很快推进到临床试验阶段，以直接在阿尔茨海默病患者身上测试这种组合疗法。

Yaqiao Li 博士（论文第一作者）： “多亏了所有这些现有的数据源，我们从1300种药物筛选到86种，再到10种，最后聚焦到5种。特别是加州大学各医疗中心收集的丰富数据，直接为我们指明了最有希望的药物。这有点像一次模拟的临床试验。”

研究背景与意义：

1）阿尔茨海默病在美国影响约700万人，导致认知、学习和记忆能力持续下降。

2）数十年的研究仅产生了两种FDA批准的药物，且均无法显著减缓病情恶化。

3）该研究创新性地利用大数据（基因表达数据、药物数据库、真实世界临床记录）和计算生物学方法，为攻克这种复杂疾病开辟了新道路。

发表与资助：

这项研究于2025年7月21日发表在《细胞》（Cell） 杂志上。

研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）和美国国家科学基金会（NSF）的部分资助。

未来展望：
研究人员对将这一组合疗法推进至针对阿尔茨海默病患者的临床试验持乐观态度，期待能尽快验证其在人体中的安全性和有效性。

Journal Reference:

Yaqiao Li, Carlota Pereda Serras, Jessica Blumenfeld, Min Xie,      Yanxia Hao, Elise Deng, You Young Chun, Julia Holtzman, Alice An, Seo Yeon      Yoon, Xinyu Tang, Antara Rao, Sarah Woldemariam, Alice Tang, Alex Zhang,      Jeffrey Simms, Iris Lo, Tomiko Oskotsky, Michael J. Keiser, Yadong Huang,      Marina Sirota. Cell-type-directed network-correcting combination      therapy for Alzheimer’s disease. Cell, 2025; DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.035